Ein Mausmodell für die Hyperphosphorylierung von Tau bei AD
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Universität Osnabrück Abteilung Neurobiologie |
| Projektleitung: | Dr. Monika Hundelt |
| Laufzeit: | 01. November 2005 - 31. Oktober 2007 |
| Fördersumme: | 43.100,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Ein charakteristisches Symptom der Alzheimer-Demenz (AD) ist eine verminderte Lern- und Merkfähigkeit. Ein histopathologisches Kennzeichen ist die Ansammlung von modifiziertem Tau-Protein. Nach neueren Erkenntnissen scheint die Bildung von Tau-Ansammlungen einen gemeinsamen Endpunkt verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen darzustellen, die heute übergreifend als Tauopathien bezeichnet werden. Unklar ist jedoch noch, welche Rolle die Tau-Modifikation und die Tau-Ansammlung im Krankheitsprozess spielen.
In der Arbeitsgruppe wurden durch Mutationen ein Modell für eine krankheitstypische Modifikation von Tau erzeugt. Es konnte gezeigt werden, dass das modifizierte Tau in kultivierten menschlichen Nervenzellen den Zelltod induziert. Ausgehend von diesen Daten wurde die Hypothese aufgestellt, dass die krankheitstypische Modifizierung von Tau ein kritischer Schritt für den Beginn der Degeneration von Nervenzellen ist und den Zelltod induziert.
Zur Überprüfung dieser Hypothese wurden in der Arbeitsgruppe bereits verschiedene Mauslinien etabliert, die transgen für normales bzw. modifiziertes Tau sind. Durch die experimentelle Herangehensweise wird das menschliche Tau bei diesen transgenen Mäusen nur in Nervenzellen des Vorderhirns gebildet, d. h. in dem Bereich, in dem auch die Tau-Pathologie bei AD hauptsächlich auftritt. Die transgenen Mäuse werden zur Untersuchung der zeitlichen und räumlichen Entwicklung der Degeneration des Gehirns verwendet. Des Weiteren können mit diesem Tiermodell für die Krankheit bedeutsame Verhaltensänderungen (z. B. in Bezug auf Lernen und Gedächtnis) untersucht werden. Durch Kreuzung dieser Mäuse mit bereits etablierten Mauslinien, die für andere, für die AD relevante Faktoren transgen sind, ist geplant ein Mausmodell zu schaffen, das die vollständige Alzheimer-Pathologie aufweist, und an dem die Wirkung von möglichen therapeutischen Wirkstoffen auf die tau-vermittelte Degeneration von Nervenzellen überprüft werden kann.
Abschlussbericht
Alzheimer’s disease (AD) is a chronic disease that develops over decades. A characteristic symptom is a diminished ability in learning and memory. Neurofibrillary tangles (NFTs) composed of hyperphosphorylated tau protein are one histopathological hallmark. Formation of such highly aggregated states of tau represent a common end point in several neurodegenerative diseases. However, the role of hyperphosphorylation and aggregation of tau in the pathologic process is still unclear.
Our lab has established transgenic mice expressing a tau construct called pseudohyperphosphorylated tau (PHP-tau) that simulates aspects of a disease-like hyperphosphorylation. With these mice age-related effects on neurodegeneration and on learning and memory were studied, but no destructive effects of PHP-tau even in old mice were observed.
In contrast, we detected a gender-specific neuroprotective effect of PHP-tau in young male mice. In these mice, the activity of kinases which are important for cell differentiation is increased. Furthermore, the density of protrusions from the dendritic shaft (spines), which represent a major feature of communication between neurons, is increased in young male mice expressing PHP-tau. Stabilization or enhancement of such gender-specific compensatory mechanisms could be important for the prevention or therapy of AD.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
Hundelt, M., Fath, T., Selle, K., Oesterwind, K., Jordan, J., Schultz, C., Götz, J., von Engelhardt, J., Monyer, H., Lewejohann, L., Sachser, N., Bakota, L., Brandt, R. (2011). Altered phosphorylation but no neurodegeneration in a mouse model of tau hyperphosphorylation. Neurobiology of Aging, 32(6):991-1006.
Brandt, R. and Hundelt, M. (2008). “Taupathy in Alzheimer’s Disease” In: Research Progress in Alzheimer's Disease and Dementia, (M.K. Sun, ed.), New York: Nova Science Publisher, Chapter IV, 79-93.
