Ein möglicher Schutz vor der Alzheimer-Krankheit durch das Enzym ADAM10

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	laufend
Art der Förderung:	Pilot Projekt
Institution:	Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Institut für Neuropathologie
Projektleitung:	Dr. Hermann Clemens Altmeppen
Laufzeit:	01. Januar 2020 - 31. Dezember 2021
Fördersumme:	40.000,00 Euro

Was wird erforscht?

Typisch für die Alzheimer-Krankheit ist die Zusammenlagerung von mehreren Beta-Amyloid Peptiden zu giftigen Amyloid-Oligomeren. Diese verklumpen dann zu Amyloid-Plaques im Gehirn. Man weiß, dass Amyloid-Oligomere an den Rezeptor Prionprotein (PrP) binden und dadurch möglicherweise für krank machende Prozesse in den Nervenzellen verantwortlich sind. Diese pathologischen Prozesse könnten durch das Enzym ADAM10 reduziert werden, weil es das Prionprotein von den Nervenzellen freisetzt. Das freigesetzte Prionprotein (sPrP) ist wahrscheinlich in der Lage, die giftigen Amyloid-Oligomere unschädlich zu machen und könnte zudem als Biomarker dienen. Dr. Hermann Altmeppen vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf erforscht die Möglichkeiten, die Freisetzung dieses sPrP durch das Enzym ADAM10 so zu stimulieren, dass deutlich mehr Beta-Amyloid im Gehirn unschädlich gemacht wird.

Wie geht Dr. Altmeppen dabei vor?

Das Team um Dr. Altmeppen hat kürzlich Moleküle entdeckt, die aufgrund der Bindung an PrP dessen Freisetzung fördern und möglicherweise für einen neuen Therapieansatz in Frage kämen. Mit Zellkulturen, Alzheimer-Mausmodellen und mit menschlichen Gewebeproben werden diese Moleküle weiter erforscht. Mit Hilfe von eigens entwickelten Antikörpern zum Nachweis von sPrP wird näher untersucht, ob sich sPrP als diagnostischer Biomarker für die Alzheimer-Krankheit eignet.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Eignet sich sPrP als Biomarker, so könnte die Alzheimer-Krankheit frühzeitig im Blut oder Hirnwasser diagnostiziert werden. Die kürzlich entdeckten Moleküle sollen zudem einen Ansatz für neue Optionen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eröffnen.

Wofür werden die Fördermittel verwendet?

Auf Gehälter entfallen 23.100 Euro und für Labormaterialien wie Antikörper und synthetisches Beta-Amyloid werden 14.400 Euro benötigt. Zudem werden für Konferenzbesuche 2.500 Euro ausgegeben, um die Ergebnisse vorzustellen.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Brenna, S., Altmeppen, H.C., Mohammadi, B., Rissiek, B., Schlink, F., Ludewig, P., Krisp, C., Schlüter, H., Failla, A.V., Schneider, C., Glatzel, M., Puig, B., Magnus, T. (2020) Characterization of brain-derived extracellular vesicles reveals changes in cellular origin after stroke and enrichment of the prion protein with a potential role in cellular uptake. Journal of Extracellular Vesicles. 9:1.

Spagnolli, G., Massignan, T., Astolfi, A., Biggi, S., Rigoli, M., Brunelli, P., Libergoli, M., Ianeselli, A., Orioli, S., Boldrini, A., Terruzzi, L., Bonaldo, V., Maietta, G., Lorenzo, N.L., Fernandez, L.C., Codeseira, Y.B., Tosatto, L., Linsenmeier, L., Vignoli, B., Petris, G., Gasparotto, D., Pennuto, M., Guella, G., Canossa, M., Altmeppen, H.C., Lolli, G., Biressi, S., Pastor, M.M., Requena, J.R., Mancini, I., Barreca, M.L., Faccioli, P., Biasini, E. (2021) Pharmacological inactivation of the prion protein by targeting a folding intermediate. Communications Biology. 4:62.

Linsenmeier, L. , Mohammadi, B. , Shafiq, M., Frontzek, K., Bär, J.,Shrivastava, A.N., Damme, M., Song, F., Schwarz, A., Da Vela, S. ,Massignan T., Jung, S., Correia, A., Schmitz, M., Puig, B., Hornemann, S., Zerr, I., Tatzelt., J., Biasini, E., Saftig, P., Schweizer, M., Svergun, D., Amin, L., Mazzola, F., Varani, L., Thapa, S., Gilch, S., Schätzl, H., Harris, D.A., Triller, A., Mikhaylova, A., Aguzzi, A., Altmeppen, H.C., Glatzel, M. (2021) Ligands binding to the prion protein induce its proteolytic release with therapeutic potential in neurodegenerative proteinopathies. Science Advances. eabj1826.

Mohammadi, B., Song, F., Matamoros‑Angles, A., Shafiq, M., Damme, M., Puig, B., Glatzel, M., Altmeppen, H.C. (2022) Anchorless risk or released benefit? An updated view on the ADAM10‑mediated shedding of the prion protein. Cell Tissue Research. 

Marengo, L., Armbrust, F., Schoenherr, C., Storck, S.E., Schmitt, U., Zampar, S., Wirths, O., Altmeppen, H., Glatzel, M., Kaether, C., Weggen, S., Becker-Pauly, C., Pietrzik, C.U. (2022) Meprin β knockout reduces brain Aβ levels and rescues learning and memory impairments in the APP/lon mouse model for Alzheimer's disease. Cellular and Molecular Life Sciences. 79:168.

Shafiq, M., Da Vela, S., Amin, L., Younas, N., Harris, D. A, Zerr, I., Altmeppen, H. C., Svergun, D., Glatzel, M. (2022) The prion protein and its ligands: Insights into structure-function relationships. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1869(2022)119240.

Matamoros-Angles, A., Mohammadi, B., Song, F., Shafiq, M., Brenna, S., Puig, B., Glatzel, M., Altmeppen, H. C. (2023) Inducing prion protein shedding as a neuroprotective and regenerative approach in pathological conditions of the brain: from theory to facts. Neural Regeneration Research. Vol. 18 No. 9.

Vanni, I., Iacobone, F., D’Agostino, C., Giovannelli, M., Pirisinu, L., Altmeppen, H. C., Castilla, J., Torres; J. M.,  Agrimi, U., Nonno, R. (2023) An optimized western blot assay provides a comprehensive assessment of the physiological endoproteolytic processing of the prion protein. Journal of Biological Chemistry. 299(2).

Foto: Patricia C. Lucas Photography

Steckbrief:

Dr. Hermann Clemens Altmeppen

Jahrgang:
1981

In der Demenz-Forschung seit:
2012

Geburtsort:
Meppen (Emsland)

Familienstand:
in Partnerschaft, ein Sohn

Hobbys:
Lesen, Reisen, Angeln

Ich bin Alzheimer-Forscher, weil…

ich über den „Umweg“ der Prionenerkrankungen (Creutzfeldt-Jakob, etc.), welche in mancherlei Hinsicht als „Prototypen“ neurodegenerativer Demenzen angesehen werden können, auf dieses wissenschaftlich ebenfalls sehr herausfordernde und medizinisch wie gesellschaftlich extrem relevante Feld gestoßen bin, in dem es noch so viel zu erforschen gibt.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil…

wir uns eine bereits von der Evolution „bereitgestellte“ enzymatische Proteinspaltung im Gehirn zu Nutze machen wollen, für die bisherige Daten in mehrfacher Hinsicht auf eine mögliche Schutzfunktion beim Morbus Alzheimer und verwandten Erkrankungen hinweisen. Zudem besteht die Möglichkeit, dass der Nachweis entsprechender Spaltfragmente einer verbesserten Diagnostik dienen könnte. Diese Aspekte gilt es nun weiter zu untersuchen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren…

bezüglich des Verständnisses grundlegender Krankheitsmechanismen, präventiver Maßnahmen, einer frühzeitigeren Diagnostik und der Entwicklung wirksamer Behandlungsoptionen einige entscheidende Schritte weiter ist, um das Leben und die Aussichten von Patienten und Angehörigen spürbar zu verbessern und diese gesamtgesellschaftliche Herausforderung zu meistern.

Persönliche Nachricht:

Öffentliche Forschungsförderung tendiert mitunter dazu, sich auf etablierte Wissenschaftler und in regelmäßiger Frequenz auf aktuell gerade „heiße“ Forschungsaspekte und -methoden zu konzentrieren. Dies mag oftmals sehr effektiv sein, kann aber bisweilen auch in die Irre führen. Ich bin davon überzeugt, dass eine so komplexe und multifaktorielle Erkrankung wie der Morbus Alzheimer auch einer Vielzahl multidisziplinärer Forschungsansätze und innovativer Ideen bedarf.
Hier nimmt die private Forschungsförderung, wie von der AFI und ihren großzügigen Spendern betrieben, eine wichtige Rolle ein: Die Streuung der sicherlich mühsam zusammengetragenen Finanzmittel auf sehr unterschiedliche Forschungsprojekte erhöht meines Erachtens die Chance auf wirklich neue Einsichten und Durchbrüche, gibt sie doch auch „riskanten“ Projekten Raum und Nachwuchsforschern Perspektiven und Gelegenheit, sich zu probieren und zu beweisen. Letztlich ist gerade eine solch wertschätzende Förderung durch Patienten, Angehörige und Interessierte extrem motivierend für uns Forschende und lässt weiter auf dringend notwendige Fortschritte in unserem Krankheitsverständnis und folglich in Prävention, Diagnostik und Therapie hoffen. Dafür möchte ich allen Spenderinnen und Spendern von ganzem Herzen danken.