Ein möglicher Schutz vor der Alzheimer-Krankheit durch das Enzym ADAM10

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Early Career
Institution:	Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Institut für Neuropathologie
Projektleitung:	Dr. Hermann Clemens Altmeppen
Laufzeit:	01. Januar 2020 - 31. Dezember 2021
Fördersumme:	40.000,00 Euro

Was wird erforscht?

Typisch für die Alzheimer-Krankheit ist die Zusammenlagerung von mehreren Beta-Amyloid Peptiden zu giftigen Amyloid-Oligomeren. Diese verklumpen dann zu Amyloid-Plaques im Gehirn. Man weiß, dass Amyloid-Oligomere an den Rezeptor Prionprotein (PrP) binden und dadurch möglicherweise für krank machende Prozesse in den Nervenzellen verantwortlich sind. Diese pathologischen Prozesse könnten durch das Enzym ADAM10 reduziert werden, weil es das Prionprotein von den Nervenzellen freisetzt. Das freigesetzte Prionprotein (sPrP) ist wahrscheinlich in der Lage, die giftigen Amyloid-Oligomere unschädlich zu machen und könnte zudem als Biomarker dienen. Dr. Hermann Altmeppen vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf erforscht die Möglichkeiten, die Freisetzung dieses sPrP durch das Enzym ADAM10 so zu stimulieren, dass deutlich mehr Beta-Amyloid im Gehirn unschädlich gemacht wird.

Wie geht Dr. Altmeppen dabei vor?

Das Team um Dr. Altmeppen hat kürzlich Moleküle entdeckt, die aufgrund der Bindung an PrP dessen Freisetzung fördern und möglicherweise für einen neuen Therapieansatz in Frage kämen. Mit Zellkulturen, Alzheimer-Mausmodellen und mit menschlichen Gewebeproben werden diese Moleküle weiter erforscht. Mit Hilfe von eigens entwickelten Antikörpern zum Nachweis von sPrP wird näher untersucht, ob sich sPrP als diagnostischer Biomarker für die Alzheimer-Krankheit eignet.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Eignet sich sPrP als Biomarker, so könnte die Alzheimer-Krankheit frühzeitig im Blut oder Hirnwasser diagnostiziert werden. Die kürzlich entdeckten Moleküle sollen zudem einen Ansatz für neue Optionen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eröffnen.

Warum ist dieses Projekt besonders aussichtsreich?

"Weil wir uns eine bereits von der Evolution „bereitgestellte“ enzymatische Proteinspaltung im Gehirn zu Nutze machen wollen, für die bisherige Daten in mehrfacher Hinsicht auf eine mögliche Schutzfunktion beim Morbus Alzheimer und verwandten Erkrankungen hinweisen. Zudem besteht die Möglichkeit, dass der Nachweis entsprechender Spaltfragmente einer verbesserten Diagnostik dienen könnte. Diese Aspekte gilt es nun weiter zu untersuchen."

Was konnte Dr. Altmeppen herausfinden?

Der untersuchte Schutzmechanismus konnte durch den Einsatz eines bestimmten Antikörpers nun verstärkt werden, was Ziel dieses Projektes war. Dr. Altmeppen und seinem Team gelang es, einen gegen den Rezeptor PrP gerichteten Antikörper zu identifizieren, der sowohl die Freisetzung des PrP durch das Enzym ADAM10 von den Nervenzellen massiv erhöht als auch zu einer starken Reduzierung durch den Abbau von PrP in den Zellen führt. Das freigesetzte PrP (sPrP) kann dann an das giftige Beta-Amyloid binden und dieses von der Nervenzelle fernhalten. Insgesamt werden dadurch werden die Nervenzellen vermutlich vor Beta-Amyloid geschützt. Der hier neu identifizierte Antikörper steht zukünftig im Fokus für weitergehende Experimente in Bezug auf eine mögliche therapeutische Anwendbarkeit.
Zudem konnten erste Hinweise gesammelt werden, dass sich sPrP als Biomarker im Blut oder Nervenwasser für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit anbieten könnte. Es konnte sowohl in Mäusen als auch in menschlichen Hirnproben nachgewiesen werden, dass sich die Verteilung von sPrP stark verändert, wenn Beta-Amyloide Plaques gebildet wurden. Möglicherweise spielt sPrP bei der Bildung dieser Ablagerungen selbst eine Rolle. Auch dies gilt es nun weiter zu untersuchen.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Auf Gehälter entfielen 23.100 Euro und für Labormaterialien wie Antikörper und synthetisches Beta-Amyloid wurden 14.400 Euro benötigt. Zudem wurden für Konferenzbesuche 2.500 Euro ausgegeben, um die Ergebnisse vorzustellen.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Brenna, S., Altmeppen, H.C., Mohammadi, B., Rissiek, B., Schlink, F., Ludewig, P., Krisp, C., Schlüter, H., Failla, A.V., Schneider, C., Glatzel, M., Puig, B., Magnus, T. (2020) Characterization of brain-derived extracellular vesicles reveals changes in cellular origin after stroke and enrichment of the prion protein with a potential role in cellular uptake. Journal of Extracellular Vesicles. 9:1.

Spagnolli, G., Massignan, T., Astolfi, A., Biggi, S., Rigoli, M., Brunelli, P., Libergoli, M., Ianeselli, A., Orioli, S., Boldrini, A., Terruzzi, L., Bonaldo, V., Maietta, G., Lorenzo, N.L., Fernandez, L.C., Codeseira, Y.B., Tosatto, L., Linsenmeier, L., Vignoli, B., Petris, G., Gasparotto, D., Pennuto, M., Guella, G., Canossa, M., Altmeppen, H.C., Lolli, G., Biressi, S., Pastor, M.M., Requena, J.R., Mancini, I., Barreca, M.L., Faccioli, P., Biasini, E. (2021) Pharmacological inactivation of the prion protein by targeting a folding intermediate. Communications Biology. 4:62.

Linsenmeier, L. , Mohammadi, B. , Shafiq, M., Frontzek, K., Bär, J.,Shrivastava, A.N., Damme, M., Song, F., Schwarz, A., Da Vela, S. ,Massignan T., Jung, S., Correia, A., Schmitz, M., Puig, B., Hornemann, S., Zerr, I., Tatzelt., J., Biasini, E., Saftig, P., Schweizer, M., Svergun, D., Amin, L., Mazzola, F., Varani, L., Thapa, S., Gilch, S., Schätzl, H., Harris, D.A., Triller, A., Mikhaylova, A., Aguzzi, A., Altmeppen, H.C., Glatzel, M. (2021) Ligands binding to the prion protein induce its proteolytic release with therapeutic potential in neurodegenerative proteinopathies. Science Advances. eabj1826.

Mohammadi, B., Song, F., Matamoros‑Angles, A., Shafiq, M., Damme, M., Puig, B., Glatzel, M., Altmeppen, H.C. (2022) Anchorless risk or released benefit? An updated view on the ADAM10‑mediated shedding of the prion protein. Cell Tissue Research. 

Marengo, L., Armbrust, F., Schoenherr, C., Storck, S.E., Schmitt, U., Zampar, S., Wirths, O., Altmeppen, H., Glatzel, M., Kaether, C., Weggen, S., Becker-Pauly, C., Pietrzik, C.U. (2022) Meprin β knockout reduces brain Aβ levels and rescues learning and memory impairments in the APP/lon mouse model for Alzheimer's disease. Cellular and Molecular Life Sciences. 79:168.

Shafiq, M., Da Vela, S., Amin, L., Younas, N., Harris, D. A, Zerr, I., Altmeppen, H. C., Svergun, D., Glatzel, M. (2022) The prion protein and its ligands: Insights into structure-function relationships. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1869(2022)119240.

Matamoros-Angles, A., Mohammadi, B., Song, F., Shafiq, M., Brenna, S., Puig, B., Glatzel, M., Altmeppen, H. C. (2023) Inducing prion protein shedding as a neuroprotective and regenerative approach in pathological conditions of the brain: from theory to facts. Neural Regeneration Research. Vol. 18 No. 9.

Vanni, I., Iacobone, F., D’Agostino, C., Giovannelli, M., Pirisinu, L., Altmeppen, H. C., Castilla, J., Torres; J. M.,  Agrimi, U., Nonno, R. (2023) An optimized western blot assay provides a comprehensive assessment of the physiological endoproteolytic processing of the prion protein. Journal of Biological Chemistry. 299(2).

Schmitz M., Candelise N., Canaslan S., Altmeppen H.C., Matschke J., Glatzel M., Younas N., Zafar S., Hermann P., Zerr I. (2023) α-Synuclein conformers reveal link to clinical heterogeneity of α-synucleinopathies. Translational Neurodegeneration 12, 12

Foto: Patricia C. Lucas Photography

Steckbrief:

Dr. Hermann Clemens Altmeppen

Geburtsjahr:
1981

Geburtsort:
Meppen (Emsland)

In der Demenz-Forschung seit:
2009

Hobbys:
Lesen, Reisen, Angeln, Wissenschaftskommunikation

©

© Copyright

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Giovanna Galliciotti, UKE Hamburg

Ich bin in der Demenzforschung tätig, weil…

über die im Vergleich und Gegensatz zu Alzheimer seltenen Prionenerkrankungen (wie z.B. Creutzfeldt-Jakob), welche in mancherlei Hinsicht als „Prototypen“ neurodegenerativer Demenzen angesehen werden können, auf dieses sehr herausfordernde und medizinisch wie gesellschaftlich extrem relevante Themenfeld gestoßen bin, in dem es noch so viel zu erforschen gibt. Zwischen all diesen Erkrankungen gibt es nicht nur mechanistische Ähnlichkeiten, sondern bisweilen sind auch dieselben Moleküle als Schlüsselspieler beteiligt. Hier setzt unsere Forschung an

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren…

weitere entscheidende Beiträge für eine weitreichende (und dann auch politisch, gesellschaftlich sowie individuell tatsächlich realisierte) Prävention, eine frühere Diagnostik und eine für alle Patienten wirksame und verfügbare Therapie geleistet haben wird. Neben den jüngsten Fortschritten mit Antikörpertherapien gegen das Amyloid-beta wird es sicherlich auch darauf ankommen, weitere relevante Krankheitsprozesse und Schlüsselmoleküle zu identifizieren, die dann kombiniert therapeutisch in Angriff genommen werden können.

Persönliche Nachricht:

Liebe Spender*innen,
meine Kollegen und ich danken Ihnen für diese großzügige Unterstützung unseres Forschungsprojektes, dessen Umsetzung andernfalls nicht möglich wäre. Mit Ihrer finanziellen Hilfe sind wir in der Lage, einen detaillierten Blick auf eines der zahlreichen noch unzulänglich verstandenen Puzzlestücke der Alzheimer-Krankheit zu werfen. Wir denken, dass das Projekt nicht nur einen Beitrag zum besseren Verständnis der molekularen und zellulären Prozesse liefern wird, sondern perspektivisch auch ein therapeutisch interessantes Ziel offenbaren könnte. Durch Ihre Förderung vieler solcher Projekte, die in der öffentlichen/staatlichen Forschungsförderung leider sehr oft leer ausgehen, helfen Sie mit, das Puzzle bzw. Gesamtbild „Alzheimer“ zu vervollständigen. Letzteres ist entscheidend für neuartige, wirksame Therapieoptionen. Eine multifaktorielle Erkrankung wie diese „zu knacken“ erfordert immer auch multidisziplinäre Forschungsansätze und wissenschaftliche Zusammenarbeit. Mit Ihrer großzügigen Spende und daher in hohem Maße wertschätzenden Förderung dieses Projektes ermöglichen Sie zudem einem jungen Menschen im Rahmen der Doktorarbeit eine wissenschaftliche Ausbildung und intensive Auseinandersetzung mit diesem Thema – die Basis für eine neue „Generation“ kluger und motivierter Köpfe sowie für zukünftige Innovation in der Demenzforschung. Für all dies danke ich Ihnen ganz herzlich.