Functional validation of a therapeutic strategy for Alzheimer’s disease

Projektdetails:

Projektbeschreibung

Die neuronale Degeneration und der vorzeitige Gedächtnisverlust bei der Alzheimer Demenz (AD) werden durch Aktivitäten löslicher (soluble) Oligomere des Aβ-Peptids (sAβ) als Schlüsselauslöser verursacht. Dr. Thierry Pillot, Institut National Polytechnique de Lorraine, schätzt die Verhinderung der sAβ-toxischen Wirkungen auf die Neuronen als ein Ziel ein, das für die Entwicklung wirkungsvoller neuroprotektiver Ansätze zur Behandlung der AD hohe Priorität hat.

Die meisten der bisher erforschten oder zurzeit geprüften Strategien schlagen entweder eine Regulierung der Aβ-Produktion oder eine verstärkte Entfernung von Aβ aus dem zentralen Nervensystemvor. Das Projekt von Pillot und seiner Gruppe legt eine andere Argumentation zugrunde: Sie gehen davon aus, dass die sAβ-induzierte Neurodegeneration und der damit verbundene Synapsenverlust durch die Bekämpfung der neurotoxischen Wirkungen von sAβ mittels Erhaltung von aktiven Überlebenssignalwegen (antiapoptotischen Signalwegen) in den Neuronen verhindert werden kann. Sie haben in früheren Studien beobachtet, dass Humanin (HN), ein endogenes 24-aa-Peptid, in vitro Hirnzellmodelle vor sAβ schützte sowie eine sAβ-induzierte kognitive Beeinträchtigung in vivo verhinderte.

Das Hauptziel dieser Studie ist es, das funktionale Interesse einer kontinuierlichen Freisetzung des Peptids Humanin in vivo zu erforschen, um sAβ-induzierte neuronale Schäden und die assoziierten Beeinträchtigungen des neuronalen Verhaltens und kognitiven Schäden in Alzheimer-Mausmodellen zu verhindern.

Um eine Langzeitgabe sowie hohe lokale Konzentrationen des Peptids HN in bestimmten Hirnstrukturen, einschließlich des Hippocampus, zu gewährleisten, haben Pillot et al. den Einsatz rekombinanter Zellen gewählt, die den zur Therapie eingesetzten Wirkstoff gleich bleibend freigeben. Dafür haben sie den Wirkstoff in Alginatperlen eingekapselt, die selektiv in Maushirne implantiert werden. Eine in-situ-Sekretion dieser Faktoren aus in Alginat eingebetteten Zellen müsste einen Schutz vor Aβ-Toxizität für benachbarte Nervenzellen und möglicherweise auch für weiter entfernte Strukturen des Nervensystems darstellen.

Durch eine Prüfung dieser Behandlung in AD-Mausmodellen, die sAβ ausgesetzt werden, soll Eignung als pharmakologisches Ziel für Präventivtherapien für AD bestätigt werden. Außerdem soll das Potential dieser neurochirurgischen Methode für die in-situ-Freisetzung von Proteinen zur Behandlung von AD bewertet werden.

Zwischenbericht

Our main goal is to investigate the functional interest of delivering continuously neuroprotective peptides in vivo, in order to prevent soluble Aβ oligomer-induced neuronal damages as well as associated neurobehavioral injuries and cognitive impairments in AD mice models.

To guaranty long-term administration as well as high local concentrations of neuroprotective peptides in particular brain structures including the hippocampus, we have chosen the strategy of recombinant cells stably expressing and secreting the therapeutic agent, followed by their encapsulation in alginate beads and selective implantation in mouse brain. In situ secretion of these factors from alginate-embedded cells should provide protection from Aβ toxicity to neighboring neurons and possibly, in more distant structures of the nervous system.

Our first results clearly show that the implantation of alginate beads containing recombinant cells secreting a neuroprotective peptide (e.g. the human ciliary neurotrophic factor) provides protection against cognitive impairment as well as the decrease of synaptic hippocampal markers induced by soluble aβ oligomers in a mouse model of AD.

By assessing the usefulness of these treatments in AD mice models exposed to sAβ, this project is expected to confirm the pertinence of the relevant pathways as pharma­cological targets in preventive therapies raised against AD. It should also functionally assess the interest of such neurosurgical approach for in situ delivery of AD therapeutic proteins.

Abschlussbericht

Le soutient de LECMA à notre projet nous a permis de faire la preuve du concept d’une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. En effet, nous avons clairement démontré à travers une étude pré-clinique que la technologie d’encapsulation cellulaire et l’implantation dans le cerveau de micro-réacteurs produisant des facteurs neuroprotecteurs (le CNTF par exemple) permet de lutter contre les atteintes cognitives et tissulaires dans deux modèles murins de la maladie d’Alzheimer.

Nos résultats très encourageant nous permettent d’envisager de poursuivre dans cette voie et de continuer le développement de ce projet en optimisant nos concepts et leurs applications.  

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Garcia, P., Youssef, I., Utvik, J.K., Florent-Béchard, S., Barthélémy, V., Malaplate-Armand, C., Kriem, B., Stenger, C., Koziel, V., Olivier, J.L., Escanye, M.C., Hanse, M., Allouche, A., Desbène, C., Yen, F.T., Bjerkvig, R., Oster, T., Niclou, S.P., Pillot, T. (2010). Ciliary neurotrophic factor cell-based delivery prevents synaptic impairment and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Journal of Neuroscience, 30(22):7516-7527.

Florent-Béchard, S., Malaplate-Armand, C., Koziel, V., Kriem, B., Olivier, J.-L., Pillot, T., and Oster, T. (2007). Towards a nutritional approach for prevention of alzheimer's disease: Biochemical and cellular aspects. Journal of the Neurological Sciences, 262(1-2):27-36.