Kalzium-Konzentration, Interleukin-1 und Neurodegeneration
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Research |
| Institution: | Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Institut für Physiologie |
| Projektleitung: | Prof. Dr. Olga Garaschuk |
| Laufzeit: | 01. November 2014 - 31. Oktober 2016 |
| Fördersumme: | 80.000,00 Euro |
Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.
Projektbeschreibung
Bei der Alzheimer-Krankheit weisen bestimmte Zellen im Gehirn stark erhöhte neuronale Aktivität auf. Diese Hyperaktivität verursacht eine Erhöhung der intrazellulären Kalzium-Konzentration im Inneren der Zellen und scheint zur Degeneration der Nervenzellen zu führen. Der genaue Mechanismus sowie Wege zur Unterbrechung dieses Verlaufs sollen erforscht werden.
Hintergrund
Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu amyloiden Plaque-Ablagerungen im Gehirn und zur Aktivierung der Mikroglia, das sind zum Immunsystem gehörende Fresszellen. Außerdem kommt es zu einer Beeinträchtigung des Gedächtnis- und des Orientierungsvermögens. Die Gruppe um Olga Garaschuk konnte im Mausmodell nachweisen, dass insbesondere in der unmittelbaren Umgebung der giftigen Amyloid-Plaques die Kalzium-Konzentrationen in Mikroglia und Neuronen krankhaft erhöht sind. Beide Zellarten sind dabei hyperaktiv.
Forschungsansatz
Es wird vermutet, dass diese erhöhte Kalzium-Konzentration in den Mikroglia in mehreren Stufen zur Freisetzung von Interleukin-1 führt. Dies ist ein Botenstoff, der seinerseits neuronale Hyperaktivität und Neurodegeneration auslösen kann.
Im Mausmodell sollen nun sowohl der Mechanismus, der zur erhöhten Ausschüttung von Interleukin-1 führt, als auch die weiteren Folgen davon analysiert werden. Zudem soll die Wirksamkeit von Substanzen untersucht werden, die die Freisetzung des Interleukin-1 verhindern können. Dabei sollen Medikamente zum Einsatz kommen, die bereits für die Behandlung von Patienten zugelassen sind.
Forschungsziel
Dieses Projekt liefert neue grundlegende Erkenntnisse über die Entstehung der Hyperaktivität und Degeneration der Nervenzellen bei der Alzheimer-Erkrankung. Sollten die eingesetzten Substanzen erfolgreich das Kalzium-Ungleichgewicht sowie die neuronale Hyperaktivität lindern, können sie langfristig auch in der Alzheimer-Therapie eingesetzt werden.
Abschlussbericht
Was konnte Prof. Dr. Garaschuk herausfinden?
Prof. Garaschuk und ihr Team stellten fest, dass die durch Amyloid-Plaques hervorgerufene neuronale Hyperaktivität nicht unbedingt durch Interleukin-1 ausgelöst wird. Die ursprüngliche Annahme konnte im Mausmodell wiederlegt werden. Allerdings fanden die Forscher heraus, dass Mikroglia-Zellen sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen die Fähigkeit zur Neubildung besitzen. Bisher nahm man an, diese Zellen würden lebenslang bestehen bleiben ohne sich zu erneuern. Die experimentelle Unterbindung der Mikroglia-Funktion führt zu einer Erhöhung der pathologischen Aktivität der Neuronen im Gehirn. Dies bestätigt die wichtige Aufgabe der Mikroglia im Zusammenhang mit neuronaler Hyperaktivität.
Wie geht es jetzt weiter?
Aufgrund der Erkenntnis, dass Interleukin-1 nicht die erwartete Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielt, werden die geplanten Studien mit zwei bereits zugelassenen Medikamenten nicht fortgesetzt. Das Wissen um die Neubildung der Mikroglia-Zellen ermöglicht in Zukunft allerdings neuartige Forschungsansätze.
Wofür wurden die Fördermittel verwendet?
60.000 Euro wurden für Personalkosten benötigt, 18.000 Euro flossen in Laborbedarf und Verbrauchsmaterialien wie Pipetten, Filter, Chemikalien oder Zellkulturen. Reisekosten schlugen mit 2.000 Euro zu Buche.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts
Askew, K., Li, K., Olmos-Alonso, A., Garcia-Moreno, F., Liang, Y., Richardson, P., Tipton, T., Chapman, M. A., Riecken, K., Beccari, S., Sierra, A., Molnár, Z., Cragg, M. S., Garaschuk, O., Perry, V. H., Gomez-Nicola, D. (2017). Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain. Cell Reports (18), 391-405.
Brawek, B., Garaschuk, O. (2017). Monitoring in vivo function of cortical microglia. Cell Calcium.
Lerdkrai. C., Asavapanumas, N., Brawek, B., Kovalchuk, Y., Mojtahedi, N., Moral, M. O., Garaschuk, O. (2017). Intracellular Ca2+ stores control in vivo neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer’s disease. PNAS.
Foto Prof. Garaschuk: Thomas Tratnik
