Phosphorylierte Amyloid-Beta-Proteine als mögliche Biomarker

Projektdetails:

Thematik:	Ursachenforschung
Förderstatus:	abgeschlossen
Art der Förderung:	Early Career
Institution:	Universitätsklinikum Bonn, Klinik und Poliklinik für Neurologie
Projektleitung:	Dr. Sathish Kumar
Laufzeit:	01. November 2012 - 31. Oktober 2014
Fördersumme:	40.000,00 Euro

Projektbeschreibung

Hintergrund
Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich einerseits durch die Bildung von toxischen Plaques aus Beta-Amyloid (auch β-Amyloid, Amyloid-beta, Aβ oder Abeta genannt) und andererseits durch die Ablagerung von Tau-Fibrillen aus. Die Protein-Plaques lagern sich in und um Nervenzellen des Gehirns ab, abnormale Tau-Proteine finden sich in den Nervenzellen. Beide veränderten Proteine tragen zum Untergang von Nervenzellen bei. Die genauen Ursachen der Alzheimer-Krankhiet sind noch unbekannt.

Forschungsansatz

Normalerweise sind die Fresszellen des Gehirns, auch Mikrogliazellen genannt, in der Lage, einen Teil der gefährlichen Amyloid-Beta-Ablagerungen abzubauen. Aktuelle Forschungsergebnisse von Dr. Sathish Kumar vom Universitätsklinikum Bonn und seinen Kollegen zeigen, dass Amyloid-Beta-Proteine noch giftiger sind und in höherem Maße verklumpen, wenn sie phosphorylieren, also an Phosphorgruppen gebunden sind. Der Abbau durch Fresszellen ist bei diesen Proteinen verringert.

Die Wissenschaftler glauben, dass phosphorylierte Amyloid-Beta-Proteine eine maßgebliche Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielen. Diese wollten sie mit Hilfe von spezifischen Antikörpern bekämpfen. Die anschließende Markierung dieser Antikörper mit verschiedenen Verbindungssubstanzen (Konjugaten) sollte den Nachweis von phosphoryliertem Beta-Amyloid sowohl in Mausmodellen als auch bei Alzheimer-Patienten ermöglichen.

Mit ihrer Arbeit möchten Sathish Kumar und seine Kollegen zur Aufklärung der krankheitsverursachenden Mechanismen bei der Alzheimer-Krankheit beitragen. Langfristig ist es das Ziel der Forscher, auf Basis der Phosphorylierung von Beta-Amyloid einen Biomarker zu entwickeln, der eine frühzeitige Diagnose der Alzheimer-Krankheit ermöglicht.

Abschlussbericht

Dr. Kumar und sein Team haben spezifische Antikörper gegen phosphoryliertes Beta-Amyloid und nicht phosphoryliertes Beta-Amyloid entwickelt. Diese Antikörper konnten anschließend genutzt werden, um die Präsenz von phosphoryliertem Beta-Amyloid in den Gehirnen von Mäusen und Alzheimer-Patienten nachzuweisen. Es zeigte sich, dass die phosphathaltige Variante von Beta-Amyloid schneller verklumpt und der Reifungsprozess von löslichen Proteinmolekülen und Oligomeren hin zu den toxischen Plaques deutlich schneller abläuft als bei der nicht-phosphorylierten Beta-Amyloid Variante. Somit wurden die bisherigen Ergebnisse von Dr. Kumar bestätigt.

Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen laufen nun weitere Studien, um eine Methode zu entwickeln phosphoryliertes Beta-Amyloid nachzuweisen. Langfristig sollen die Ergebnisse eine frühzeitige Diagnose der Alzheimer-Krankheit ermöglichen.

Verwendung der Fördermittel

20.000 Euro wurden in wissenschaftliches Personal investiert. Für Verbrauchsmittel wie Seren, Antikörper, Plastikbehältnisse, mutierte Peptide, Reagenzien, Messkolben oder ein Antikörper-Konjugations-Kit wurden 17.555 Euro abgerechnet. Weitere 667 Euro deckten Reisekosten. 1.778 Euro flossen zurück und kamen anderen AFI-Projekten zugute.

Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Kumar, S., Wirths, O., Theil, S., Gerth, J., Bayer, T.A., Walter, J. (2013). Early intraneuronal accumulation and increased aggregation of phosphorylated Abeta in a mouse model of Alzheimer's disease. 125(5):699-709.

Rijal Upadhaya, A., Scheibe, F., Kosterin, I., Abramowski, D., Gerth, J., Kumar, S., Liebau, S., Yamaguchi, H., Walter, J., Staufenbiel, M., Thal, D.R. (2013). The type of Aβ-related neuronal degeneration differs between amyloid precursor protein (APP23) and amyloid β-peptide (APP48) transgenic mice. Acta Neuropathologica Communications, 1(1):77.

Rijal Upadhaya, A., Kosterin, I., Kumar, S., von Arnim, C.A., Yamaguchi, H., Fändrich, M., Walter, J., Thal, D.R. (2014). Biochemical stages of amyloid-β peptide aggregation and accumulation in the human brain and their association with symptomatic and pathologically preclinical Alzheimer's disease. Brain, 137(Pt 3):887-903.

Ashby, E.L., Miners, J.S., Kumar, S., Walter, J., Love, S., Kehoe, P.G. (2015). Investigation of Aβ phosphorylated at serine 8 (pAβ) in Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and vascular dementia. Neuropathology and Applied Neurobiology, 41, 428–444.

Sathish Kumar, Oliver Wirths,  Kathrin Stüber,  Patrick Wunderlich, Philipp Koch, Sandra Theil, Nasrollah Rezaei‑Ghaleh, Markus Zweckstetter, Thomas A. Bayer, Oliver Brüstle, Dietmar R. Thal, Jochen Walter. (2016). Phosphorylation of the amyloid β‑peptide at Ser26 stabilizes oligomeric assembly and increases neurotoxicity. Acta Neuropathol., 131:525–537.

Steckbrief:

Dr. Sathish Kumar

Jahrgang:
1975

In der Demenz-Forschung seit:
2005

Geburtsort:
Chamarajanagar (Indien)

Familienstand:
verheiratet, 1 Kind

Hobbys:
Lesen, Reisen, Sport, Wandern

Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

das Gehirn ein faszinierendes Organ ist, dessen Funktionen und Prozesse der Erinnerungsspeicherung interessant sind.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

wir einen innovativen Ansatz verfolgen, der auf vielversprechenden Vorarbeiten aufbaut.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

bessere Einblicke in die Ursache der Krankheit und somit neue Möglichkeiten der frühzeitigen Diagnostik und Therapieoptionen für Patienten anbieten kann.

Persönliche Nachricht:

Ich möchte mich ganz herzlich bei allen AFI e.V. Spenderinnen und Spendern für die Unterstützung meines Forschungsvorhabens bedanken. Die private Forschungsförderung hilft es Nachwuchswissenschaftlern unabhängige und innovative Forschung zu ermöglichen und Raum für neue zukunftsweisende Ideen zu schaffen.