Rolle der NMDA-Rezeptor-Untereinheiten bei der Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Projektbeschreibung

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine wichtige neurodegenerative Erkrankung und eine häufig Ursache von Demenz im Alter. Der Hippokampus ist eine der ersten Hirnregionen, die von der AD betroffen werden, wobei es zu neuronalen Schäden und Synapsenverlusten an NMDA-Rezeptorhaltigen Neuronen kommt. Die Hinweise mehren sich, dass durch Variationen in der Zusammensetzung der NMDA-Rezeptoruntereinheiten NMDA-Rezeptoren mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen, die möglicherweise die Anfälligkeit von Neuronen, geschädigt zu werden, beeinflussen. Ziel dieses Projekts ist ein besseres Verständnis der Rolle der unterschiedlichen Zusammensetzung der NMDA-Untereinheiten beim Fortschreiten der AD.

Privatdozentin Dr. Eleni Koutsilieri, Universität Würzburg, stellt die Hypothese auf, dass die Menge, die Zusammensetzung und die Regulierung von NMDA-Rezeptoruntereinheiten im Hippokampus von Alzheimer-Patienten in verschiedenen Stadien der Krankheit selektiv und unterschiedlich be­troffen sind. Nach Ermittlung der Veränderungen bei den NMDA-Untereinheiten werden Koutsilieri und ihre Mitarbeiter erforschen, wie sich diese auf die NMDA-vermittelte Signalübertragung und die Synapsenbildung auswirken.

Des Weiteren wollen sie klären, ob diese Veränderungen von einer Immunaktivierung begleitet werden. Und schließlich wollen sie ein neuronales Zellmodell etablieren, das verschiedene NMDA-Untereinheiten enthält, um die Degenerationsmechanismen zu beobachten. Wenn die Veränderungen in der Architektur der NMDA-Rezeptoren bei Alzheimer-Patienten bekannt sind, können entsprechende therapeutische Ziele, d. h. die jeweiligen NMDA-Untereinheiten, identifiziert werden. Zukünftig entwickelte untereinheitsspezifische NMDA-Antagonisten würden dann eine spezielle Arzneimitteltherapie für AD mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen.  

Abschlussbericht

Der Hippocampus ist eine der ersten Gehirnregionen, die während der Alzheimer-Demenz geschädigt werden. Besonders betroffen sind dabei Neuronen, die NMDA-Rezeptoren exprimieren. Diese Rezeptoren bestehen aus unterschiedlichen Untereinheiten, die verschieden untereinander kombinierbar sind und dadurch unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen vermitteln könnten.

Diese Unterschiede könnten auch bei dem Sterben der Neuronen während der Alzheimer-Erkrankung eine entscheidende  Rolle spielen. In diesem Forschungsprojekt untersuchten wir die Rolle der Untereinheiten des NMDA-Rezeptors im Hippocampus mit der Krankheitsprogression der Alzheimer Demenz. Wir konnten zeigen, dass in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung die einzelnen NMDA Rezeptoruntereinheiten unterschiedlich stark exprimiert werden und dass diese Veränderungen ebenfalls von einer differentiellen Expression von zellulären Faktoren begleitet werden, die eine wichtige Rolle in der Synapsenbildung spielen. Unsere Befunde deuten darauf hin, dass Synapsen in AD verloren gehen und dass diese Veränderungen in den glutamatergen Synapsen mit einer Immunaktivierung der Mikroglia nicht korrelieren.

In dem zweiten Jahr lag der Schwerpunkt des Forschungsprojektes in Untersuchungen in der Zellkultur. Wir haben die Grundlagen für den Aufbau eines neuronalen Zellkulturmodells aufgebaut, in dem die Wechselwirkung zwischen Immunzellen und Neuronen in Abhängigkeit der Expression unterschiedlicher NMDA-Rezeptoruntereinheiten untersucht werden kann.

Darüber hinaus können wir die Funktion von zwei NMDA-Rezeptoruntereinheiten und deren Relation zum Zelltod in diesem Modell identifizieren. Dieses Wissen könnte sich dann für eine neuartige, nebenwirkungsarme Therapie nutzen lassen, in der Untereinheits-spezifische NMDA-Antagonisten zur Therapie der AD eingesetzt werden.