Rolle des zellulären Prion-Proteins bei der Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik:
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Universitätsmedizin Göttingen, Neurologische Klinik
Projektleiter: Dr. Matthias Schmitz
Laufzeit: 01. November 2012 - 31. Oktober 2014
Fördersumme: 40.000,00 Euro
Bild

Teilen Sie unsere Vision von einem Leben ohne Alzheimer – engagieren Sie sich dauerhaft und werden Sie Fördermitglied!


Projektbeschreibung

Hintergrund

Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich einerseits durch die Bildung von toxischen Ablagerungen aus Beta-Amyloid (auch β-Amyloid, Amyloid-beta, Aβ oder Abeta genannt) und andererseits durch die Ablagerung von Tau-Fibrillen aus. Die Eiweiß-Plaques lagern sich in und um Nervenzellen des Gehirns ab, abnormale Tau-Proteine finden sich in den Nervenzellen. Beide veränderten Eiweiße tragen zum Untergang von Nervenzellen bei.

Das zelluläre Prion-Protein (PrPC) ist in seiner abnormalen Erscheinungsform als PrPScrapie Auslöser der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Bei dieser seltenen Erkrankung kommt es wie bei der Alzheimer-Krankheit zu einer Degeneration des Gehirns. Bei beiden Krankheiten scheint PrPC eine Rolle zu spielen, die aber offensichtlich widersprüchlich ist. Einerseits konnte bereits gezeigt werden, dass PrPC die Aktivität des Enzyms Beta-Sekretase (BACE1) und die Menge des toxischen Beta-Amyloid reduziert. Auf diese Weise schützt es die Nervenzellen. Auf der anderen Seite bindet PrPC an Beta-Amyloid und fungiert als ein möglicher Rezeptor, der die Toxizität des Proteins verstärkt.

Forschungsansatz

Dr. Mathias Schmitz wollte in dem von der AFI geförderten Projekt diesen komplexen Sachverhalt untersuchen. Hierbei arbeitete er mit genetisch veränderten Alzheimer-Mäusen, die kein PrPC herausbilden. Bei Alzheimer-Mäusen mit viel und wenig PrPC sollte das Verhalten in unterschiedlichen standardisierten Verhaltenstests analysiert werden. Wie giftig das Beta-Amyloid tatsächlich wird, sollte anhand der kognitiven Leistungen der Tiere ermittelt werden. Die Menge an Beta-Amyloid und Eiweiß-Verklumpungen im Gehirn sollte dabei als zusätzlicher Indikator herangezogen werden. Zudem sollten neben PrPC weitere Bindeproteine identifiziert werden, die den Verlauf der Alzheimer-Krankheit beeinflussen könnten.Das Forschungsprojekt wurde von der AFI bis 2014 mit 40.000 Euro gefördert.

Abschlussbericht

Die Ergebnisse

Die getätigten Experimente haben gezeigt, dass PrPC die Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) − und damit die Menge an giftigem Amyloid-Beta 40 − deutlich reduziert. Dies deutete zunächst auf eine protektive, also schützende, Funktion von PrPC bei der Alzheimer-Krankheit hin, was PrPC als mögliches therapeutisches Zielprotein interessant machte. Dieser Regulierungseffekt konnte jedoch in weiteren Experimenten für Amyloid-Beta 42 nicht nachgewesen werden.

Die Verhaltens-Analyse ergab diverse Verhaltensauffälligkeiten bei den Mäusen, die mit dem
Alterungsprozess verstärkt beobachtet wurden. Interessanterweise traten diese Veränderungen bei den Tieren, die kein PrPC herausbildeten, erst zu einem wesentlich späteren Zeitpunkt auf.

Diese Beobachtung zeigt, dass PrPC die Toxizität von Amyloid fördert und den
Krankheitsverlauf in negativer Weise beeinflusst. Die Tatsache, dass auch die Nager ohne zelluläres Prion-Protein nicht voll immun gegen das toxische Amyloid waren, unterstützt die These, dass es weitere Faktoren geben muss, die einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben.

Verwendung der Fördermittel

35.525 Euro wurden für Doktorandenstellen aufgewendet, mit 2.787 Euro wurden Labormaterialien wie ein DNA-Kit, Peptide oder Teststreifen bezahlt. 1.688 Euro flossen zurück und kamen anderen AFI-Projekten zugute.

Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Schmitz, M., Zafar, S., Silva, C.J., Zerr, I. (2014). Behavioral abnormalities in prion protein knockout mice and the potential relevance of PrP(C) for the cytoskeleton. Prion, 8(6):381-6.

Schmitz, M., Wulf, K., Signore, S.C., Schulz-Schaeffer, W.J., Kermer, P., Bähr, M., Wouters, F.S., Zafar, S., Zerr, I. (2014). Impact of the cellular prion protein on amyloid-β and 3PO-tau processing. Journal of Alzheimer's Disease, 38(3):551-65.

Stoeck, K., Schmitz, M., Ebert, E., Schmidt, C., Zerr, I. (2014). Immune responses in rapidly progressive dementia: a comparative study of neuroinflammatory markers in Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis. Journal of Neuroinflammation, 11(1):170.



Oma riecht an Blume

Ein Moment wie ein heller Sonnenstrahl ...

Alzheimer-Patienten erleben immer wieder klare Momente. In diesen „Sonnen-Momenten“ haben sie wieder Zugang zu ihrem Wissen und ihrer Persönlichkeit. Lesen Sie die berührende Geschichte über Anna G. und ihre „Sonnen-Momente“:

Geschichte lesen!

Möchten Sie unseren Newsletter abonnieren?

Haben Sie Fragen?

Vertrauen & Transparenz

Logo der Initiative Transparente Zivilgesellschaft
Logo Deutscher Spendenrat
Logo Spendenzertifikat