Rolle von Membran-Rafts bei Prozessierung und Transport von APP
Projektdetails:
| Thematik: | Ursachenforschung |
|---|---|
| Förderstatus: | abgeschlossen |
| Art der Förderung: | Standard Projekt |
| Institution: | Universitätsklinik Frankfurt, Institut für Biochemie II |
| Projektleitung: | Prof. Dr. Ritva Tikkanen |
| Laufzeit: | 01. November 2007 - 31. Oktober 2009 |
| Fördersumme: | 8.000,00 Euro |
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Projektbeschreibung
Es ist bekannt, dass Cholesterin ein erheblicher Risikofaktor für die Alzheimer-Demenz (AD) ist und den Metabolismus des Alzheimer Amyloid Vorläufer Proteins (Amyloid-Precursor-Protein, APP) beeinflusst. In den Zellmembranen gibt es spezialisierte cholesterinreiche Mikrodomänen, in den bestimmte Proteine und Lipide angereichert sind. Diese Mikrodomänen, die auch als Rafts oder Flöße bezeichnet werden, sind wichtig für zelluläre Signalereignisse und den Transport von Proteinen und Lipiden in den Zellen.
Prof. Dr. Ritva Tikkanen, Institut für Biochemie II der Universität Frankfurt, will die Rolle dieser Mikrodomänen im Metabolismus und zellulären Transport von APP detailliert analysieren, dabei wird sie besonders auf die Vorgänge achten, die Einfluss auf die Entstehung von pathogenen β-Amyloid-Peptide haben. Da APP direkt an einige dieser in den Mikrodomänen vorkommenden Proteine bindet, werden Tikkanen und ihre Mitarbeiter sich mit der funktionellen Bedeutung dieser Interaktionen befassen.
Hierbei werden sie sowohl biochemische als auch zellbiologische Methoden anwenden, einschließlich hochmoderner Lichtmikroskopietechniken. Durch diese Untersuchungen werden die Forscher neue Erkenntnisse zur Rolle des Cholesterinmetabolismus bei AD gewinnen. Da eine pharmakologische Modifikation von Mikrodomänen möglich ist, eröffnen sich hierdurch möglicherweise sogar neue therapeutische Perspektiven.
Abschlussbericht
Wir haben zeigen können, dass beide Mitglieder der Reggie/Flotillin-Familie direkt an das Alzheimer Amyloid Vorläüfer Protein APP binden können, und dass spezifische Aminosäuren in APP diese Interaktion vermitteln.
Bereits früher wurde gezeigt, dass diese Aminosäuren für den zellulären Transport des APPs wichtig sind. Daher liegt die Vermutung Nahe, dass Reggie-Proteine die Aufnahme des APPs in die Zelle und seinen Transport danach direkt beeinflussen könnten. Weiterhin haben wir zeigen können, dass Reggie-2 möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von bestimmten membranumhüllten Zellorganellen, den s.g. späten Endosomen, zu spielen scheint.
Da der „korrekte“ zelluläre Transport von APP für seine proteolytische Spaltung und für die Entstehung des pathogenen Amyloid-Beta Peptids von Bedeutung ist, könnten die Reggie-Proteine eine wichtige Rolle bei der Regulation der proteolytischen Prozessierung des APPs übernehmen. Die ersten Ergebnisse in unseren Reggie-Knock-out Mäusen deuten darauf hin, dass auch in einem Tiermodell ein funktioneller Zusammenhang zwischen Reggies und APP besteht.
Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts
John, B.A., Meister, M., Banning, A., Tikkanen, R. (2014). Flotillins bind to the Dileucine Sorting Motif of BACE1 and influence its endosomal Sorting. FEBS Journal, 281(8):2074-87.
