SORLA-abhängige TrkB Funktion bei der Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik: Grundlagenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Standard Projekt
Institution: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin
Projektleiter: Prof. Dr. Thomas E. Willnow
Laufzeit: 01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme: 70.000,00 Euro
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Projektbeschreibung

SORLA und Alzheimer-Plaques
Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich durch die Bildung von toxischen Plaques aus Beta-Amyloid aus. Die Eiweiß-Plaques lagern sich um die Nervenzellen des Gehirns ab, stören die Kommunikation in und zwischen den Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Das Protein SORLA blockiert die Produktion des Beta-Amyloids, welches die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Ablagerungen im Gehirn bildet. Generell gelten daher hohe SORLA Spiegel im Gehirn als protektiv, geringe Spiegel dagegen erhöhen das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung. Wodurch die Menge am SORLA im Gehirn kontrolliert wird, war bisher aber unklar.

Schutzfaktor in unseren Gehirnen: BDNF
Die Arbeitsgruppe um Professor Willnow am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin, konnte einen Schutzfaktor namens BDNF identifizieren, der die Menge an SORLA im Gehirn reguliert. Die Menge an BDNF ist im Gehirn von Alzheimer-Patienten reduziert. Der zu Grunde liegende Mechanismus ist jedoch noch weitgehend unverstanden.

BDNF scheint über die Regulierung von SORLA die Produktion von Beta-Amyloid zu steuern. Geringe Mengen an BDNF führen zu reduzierten Mengen an SORLA, wodurch vermehrt schädliches Beta-Amyloid im Gehirn freigesetzt wird. Dadurch erklärt sich, warum Nervenzellen in Alzheimer-Patienten nicht mehr ausreichend vor Beta-Amyloid geschützt werden.

Ziel des AFI-geförderten Projekts
Die Menge an SORLA durch geeignete Medikamente gezielt zu erhöhen, könnte ein vielversprechendes Konzept für die Therapie sein. Für die Identifizierung möglicher Medikamente ist es notwendig, zuerst diesen komplizierten Mechanismus auf molekularer Ebene zu verstehen. Das ist Ziel dieses Grundlagen-Forschungsprojekts mit einer Laufzeit von 2 Jahren. Die AFI fördert das Vorhaben mit 70.000€.

Abschlussbericht

Vor einigen Jahren hatte Prof. Willnows Forschungsgruppe entdeckt, dass Nervenzellen einen Schutzfaktor namens SORLA bilden, der die Produktion von Beta-Amyloid vermindert. Die Studien der Wissenschaftler aus diesem Projekt haben nun einen Mechanismus herausgefunden, wie der Faktor SORLA wirkt. Normalerweise wird Beta-Amyloid in der Nervenzelle gebildet und dann ausgeschleust, wodurch die Kommunikation von Nervenzellen von außen blockiert wird. Jetzt konnten die Forscher beobachten, dass SORLA das frisch produzierte Beta-Amyloid noch im Zellinnern in eine Art Schredder packt. Dieser Schredder ist eine Zellstruktur namens Lysosom, in der die Zelle Eiweißkörper abbaut. Wenn die Aktivität von SORLA hoch ist, wird weniger Beta-Amyloid freigesetzt und somit die Nervenzellen weniger geschädigt.

Wie wichtig dieser Befund für den Patienten ist, machten Untersuchungen an einer Mutation im SORLA-Gen deutlich, die bei Familien entdeckt wurde, welche an der familiären Alzheimer-Form leiden. Die Mutation liegt an der Stelle in SORLA, wo es an Beta-Amyloid bindet. Bei Patienten mit dieser Mutation kann SORLA das Beta-Amyloid nicht mehr zu den Lysosomen zum Abbau bringen. Dadurch gelangt zu viel Beta-Amyloid aus den Nervenzellen und es kommt zur erhöhten Blockade der Nervenzell-Kommunikation.

Verwendung der AFI-Fördermittel

Wissenschaftlicher Mitarbeiter (Doktorand) für die Durchführung des Projekts

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Caglayan, S., Takagi-Niidome, S., Liao, F., Carlo, A.S., Schmidt, V., Burgert, T., Kitago, Y., Füchtbauer, E.M., Füchtbauer, A., Holtzman, D.M., Takagi, J., Willnow, T.E. (2014). Lysosomal Sorting of Amyloid-β by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation. Science Translational Medicine, 6(223):223-233.



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Ein Moment wie ein heller Sonnenstrahl ...

Alzheimer-Patienten erleben immer wieder klare Momente. In diesen „Sonnen-Momenten“ haben sie wieder Zugang zu ihrem Wissen und ihrer Persönlichkeit. Lesen Sie die berührende Geschichte über Anna G. und ihre „Sonnen-Momente“:

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