SORLA-abhängige TrkB Funktion bei der Alzheimer-Krankheit

Projektdetails:

Thematik:Ursachenforschung
Förderstatus:abgeschlossen
Art der Förderung:Standard Projekt
Institution:Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin
Projektleiter:Prof. Dr. Thomas E. Willnow
Laufzeit:01. November 2011 - 31. Oktober 2013
Fördersumme:70.000,00 Euro
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Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln – ein langwieriger Prozess. Helfen Sie uns darum mit einer Fördermitgliedschaft.


Projektbeschreibung

SORLA und Alzheimer-Plaques
Die Alzheimer-Krankheit zeichnet sich durch die Bildung von toxischen Plaques aus Beta-Amyloid aus. Die Eiweiß-Plaques lagern sich um die Nervenzellen des Gehirns ab, stören die Kommunikation in und zwischen den Nervenzellen und tragen so zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit bei.

Das Protein SORLA blockiert die Produktion des Beta-Amyloids, welches die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Ablagerungen im Gehirn bildet. Generell gelten daher hohe SORLA Spiegel im Gehirn als protektiv, geringe Spiegel dagegen erhöhen das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung. Wodurch die Menge am SORLA im Gehirn kontrolliert wird, war bisher aber unklar.

Schutzfaktor in unseren Gehirnen: BDNF
Die Arbeitsgruppe um Professor Willnow am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin, konnte einen Schutzfaktor namens BDNF identifizieren, der die Menge an SORLA im Gehirn reguliert. Die Menge an BDNF ist im Gehirn von Alzheimer-Patienten reduziert. Der zu Grunde liegende Mechanismus ist jedoch noch weitgehend unverstanden.

BDNF scheint über die Regulierung von SORLA die Produktion von Beta-Amyloid zu steuern. Geringe Mengen an BDNF führen zu reduzierten Mengen an SORLA, wodurch vermehrt schädliches Beta-Amyloid im Gehirn freigesetzt wird. Dadurch erklärt sich, warum Nervenzellen in Alzheimer-Patienten nicht mehr ausreichend vor Beta-Amyloid geschützt werden.

Ziel des AFI-geförderten Projekts
Die Menge an SORLA durch geeignete Medikamente gezielt zu erhöhen, könnte ein vielversprechendes Konzept für die Therapie sein. Für die Identifizierung möglicher Medikamente ist es notwendig, zuerst diesen komplizierten Mechanismus auf molekularer Ebene zu verstehen. Das ist Ziel dieses Grundlagen-Forschungsprojekts mit einer Laufzeit von 2 Jahren. Die AFI fördert das Vorhaben mit 70.000€.

Abschlussbericht

Vor einigen Jahren hatte Prof. Willnows Forschungsgruppe entdeckt, dass Nervenzellen einen Schutzfaktor namens SORLA bilden, der die Produktion von Beta-Amyloid vermindert. Die Studien der Wissenschaftler aus diesem Projekt haben nun einen Mechanismus herausgefunden, wie der Faktor SORLA wirkt. Normalerweise wird Beta-Amyloid in der Nervenzelle gebildet und dann ausgeschleust, wodurch die Kommunikation von Nervenzellen von außen blockiert wird. Jetzt konnten die Forscher beobachten, dass SORLA das frisch produzierte Beta-Amyloid noch im Zellinnern in eine Art Schredder packt. Dieser Schredder ist eine Zellstruktur namens Lysosom, in der die Zelle Eiweißkörper abbaut. Wenn die Aktivität von SORLA hoch ist, wird weniger Beta-Amyloid freigesetzt und somit die Nervenzellen weniger geschädigt.

Wie wichtig dieser Befund für den Patienten ist, machten Untersuchungen an einer Mutation im SORLA-Gen deutlich, die bei Familien entdeckt wurde, welche an der familiären Alzheimer-Form leiden. Die Mutation liegt an der Stelle in SORLA, wo es an Beta-Amyloid bindet. Bei Patienten mit dieser Mutation kann SORLA das Beta-Amyloid nicht mehr zu den Lysosomen zum Abbau bringen. Dadurch gelangt zu viel Beta-Amyloid aus den Nervenzellen und es kommt zur erhöhten Blockade der Nervenzell-Kommunikation.

Verwendung der AFI-Fördermittel

Wissenschaftlicher Mitarbeiter (Doktorand) für die Durchführung des Projekts

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Caglayan, S., Takagi-Niidome, S., Liao, F., Carlo, A.S., Schmidt, V., Burgert, T., Kitago, Y., Füchtbauer, E.M., Füchtbauer, A., Holtzman, D.M., Takagi, J., Willnow, T.E. (2014). Lysosomal Sorting of Amyloid-β by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation. Science Translational Medicine, 6(223):223-233.


Forschersteckbrief:

Prof. Dr. Thomas E. Willnow

Jahrgang:
1961
Alzheimer-Forscher seit:
2006
Geburtsort:
Heidelberg
Familienstand:
verheiratet, 2 Kinder

Hobbys:
Outdoor-Aktivitäten (Wandern, Trekking)

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Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

es sich bei dieser Erkrankung um eine der drängendsten medizinischen Probleme unsere Zeit handelt.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

es auf einer validen Hypothese und umfangreichen Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe basiert.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

Betroffenen und ihren Familien Hoffnung auf ein selbstbestimmtes und erfülltes Leben im Alter machen kann.

Persönliche Nachricht:

Privates Engagement in der Forschungsförderung ist ein ganz wesentlicher Baustein zur Finanzierung der medizinischen Forschung in Deutschland. Darüber hinaus ist die private Forschungsförderung für mich persönlich wichtig, da Spender ganz bewusst ein Zeichen setzen, indem sie Themen fördern, die ihnen am Herzen liegen und mir ihr Vertrauen aussprechen, diese Mittel im Sinne des medizinischen Fortschritts einzusetzen.


Lesen Sie das bewegende Interview!

Zehn Jahre hat Christa Schneider ihre an Alzheimer erkrankte Mutter Trudi begleitet. In einem bewegenden Interview erzählt sie von ihren Erfahrungen mit der Krankheit. Ihr Fazit: vorbeugen so gut es geht und spenden für die Alzheimer-Forschung.

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