Verfügen Beta-Amyloid Ablagerungen über eine Pufferkapazität?

Projektdetails:

Thematik:Prävention und Therapie
Förderstatus:abgeschlossen
Art der Förderung:Standard Projekt
Institution:Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Projektleiter:PD Dr. Oliver Wirths
Laufzeit:01. November 2016 - 31. Oktober 2018
Fördersumme:79.800,00 Euro
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Was wird erforscht?

Proteinablagerungen aus Beta-Amyloid sind charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Allerdings können diese Ablagerungen, die sogenannten Plaques, auch im Gehirn von kognitiv gesunden Menschen auftreten. In der Forschung wird heute davon ausgegangen, dass kleinere Proteinbausteine aus Beta-Amyloid, die Oligomere, für die Schädigung von Nervenzellen verantwortlich sind. Privatdozent Dr. Oliver Wirths von der Universitätsmedizin Göttingen überprüft mit seinem Team die Hypothese, ob Plaques eine Art Puffer bilden, in denen die Oligomere gebunden werden. Das hieße, dass die Alzheimer-Krankheit auftritt, sobald die Aufnahmekapazität der Puffer erschöpft ist.

Wie geht Privatdozent Dr. Oliver Wirths dabei vor?

Privatdozent Dr. Wirths wird die Hypothese mit Hilfe von Tiermodellen untersuchen. Er setzt hierfür Mäuse ein, die lediglich Oligomere bilden und Lerndefizite sowie einen Verlust von Nervenzellen aufweisen. Diese werden gekreuzt mit Mäusen, die zwar Plaques ausbilden, ansonsten aber keine Auffälligkeiten im Hinblick auf Verhalten oder Nervenzellverlust zeigen. Sollten Plaques – wie angenommen – tatsächlich über eine entsprechende „Pufferkapazität“ verfügen, müsste sich dies bei den gekreuzten Tieren durch einen verminderten Nervenzellverlust und eine entsprechende Verbesserung der Lernleistung zeigen.

Was ist das Ziel des Forschungsprojekts?

Sollte die Hypothese von Privatdozent Dr. Wirths zutreffen, müsste die Erforschung von Wirkstoffen gegen Proteinablagerungen aus Beta-Amyloid grundlegend überdacht werden. Stattdessen würden dann Wirkstoffe, die sich direkt gegen die Oligomere richten, im Fokus stehen. Auch müsste dann das korrekte Verhältnis von Plaques zu Oligomeren verstärkt in Betracht gezogen werden.

Was konnte Privatdozent Dr. Oliver Wirths herausfinden?

Privatdozent Dr. Wirths und sein Team konnten ihre Hypothese bestätigen. Sie fanden interessante Hinweise in den gekreuzten Mäusen, welche in Gedächtnistests für Objektwiedererkennung eine deutliche Verbesserung zeigten. Die Gedächtnisleistungen waren verbessert. Dazu passt, dass im Hippocampus, einer Hirnregion, die eine besonders wichtige Rolle für Lernen und Gedächtnis spielt, auch ein abgeschwächter Nervenzellverlust gefunden wurde.
Die aktuellen Ergebnisse, sowohl hinsichtlich einer Verbesserung der Verhaltensdefizite als auch hinsichtlich des verminderten Nervenzellverlusts, stützen die Hypothese, dass Plaques durch einen Puffereffekt die Schädlichkeit der Oligomere vermindern könnten.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

Die Fördermittel entfielen auf Personalkosten für die Anstellung eines Doktoranden (61.800 Euro), auf Labormaterialien (12.500 Euro) sowie auf Haltungskosten der Mäuse (2.500 Euro) und Reisekosten zur Teilnahme an einem internationalen Fachkongress (3.000 Euro).

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des geförderten Projekts

Wirths, O. (2017). Altered neurogenesis in mouse models of Alzheimer disease. Neurogenesis, 4:1.

Wirths, O., Walter, S., Kraus, O., Klafki, H. W., Stazi, M., Oberstein, T. J., Ghiso, J., Wiltfang, J., Bayer, T. A., Weggen, S. (2017). N-truncated Aβ4–x peptides in sporadic Alzheimer’s disease cases and transgenic Alzheimer mouse models. Alzheimer's Research & Therapy, 9:80.

Wirths, O. (2017). Extraction of Soluble and Insoluble Protein Fractions from Mouse Brains and Spinal Cords. bio-protocol, 7:15.

Wirths, O. (2017). Preparation of Crude Synaptosomal Fractions from Mouse Brains and Spinal Cords. bio-protocol, 7:15.

Hüttenrauch, M., Ogorek, I., Klafki, H., Otto, M., Stadelmann, C., Weggen, S., Wiltfang, J., Wirths, O. (2018) Glycoprotein NMB: a novel Alzheimer’s disease associated marker expressed in a subset of activated microglia. Acta Neuropathologica Communications. 6:108.

Hornung, K., Zampar, S., Engel, N., Klafki, H., Liepold, T., Bayer, T. A., Wiltfang, J., Jahn, O., Wirths, O. (2019) N-terminal truncated Aß4-42 is a substrate for neprilysin degradation in vitro and in vivo. Journal of Alzheimer’s Disease. 849-858.

Walter, S., Jumpertz, T., Hüttenrauch, M., Ogorek, I., Gerber, H., Storck, S. E., Zamper, S., Dimitrov, M., Lehmann, S., Lepka, K., Berndt, C., Wiltfang, J., Becker-Pauly, C., Beher, D., Pietrzik, C. U., Fraering, P., Wirths, O., Weggen, S. (2019). The metalloprotease ADAMTS4 generates N‑truncated Aβ4–x species and marks oligodendrocytes as a source of amyloidogenic peptides in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica. 137:239–257.

Wirths, O., Zampar, S. (2019) Emerging roles of N- and C-terminally truncated Aß species in Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 23:12, 991-1004.

Wirths, O., Zampar, S., Weggen, S. (2019) N-terminally truncated Aß peptide variants in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Disease. Thomas Wisniewski (Editor), Codon Publications. 107-122.

Foto: patrick-lux.de


Forschersteckbrief:

PD Dr. Oliver Wirths

Jahrgang:
1974
Alzheimer-Forscher seit:
2000
Geburtsort:
Waldbröl
Familienstand:
verheiratet, 2 Töchter

Hobbys:
Fotografie, Lesen

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Ich bin Alzheimer-Forscher, weil...

das Gehirn und seine komplexen Funktionen ein faszinierendes Forschungsgebiet darstellen.

Mein Forschungsprojekt ist besonders aussichtsreich, weil...

wir uns daraus wichtige Erkenntnisse zu den molekularen Ursachen der Alzheimer-Krankheit erhoffen.

Ich hoffe, dass die Alzheimer-Forschung in 10 Jahren...

ursächliche Therapieoptionen für Patienten anbieten kann.

Persönliche Nachricht:

Die Förderung durch die AFI besitzt einen sehr hohen Stellenwert, da sie gerade auch jüngeren Wissenschaftlern unabhängige und innovative Forschung ermöglicht.

Lesen Sie das bewegende Interview!

Zehn Jahre hat Christa Schneider ihre an Alzheimer erkrankte Mutter Trudi begleitet. In einem bewegenden Interview erzählt sie von ihren Erfahrungen mit der Krankheit. Ihr Fazit: vorbeugen so gut es geht und spenden für die Alzheimer-Forschung.

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