Verhinderung von Amyloid-Toxizität durch Unterdrückung von Gangliosiden

Projektdetails:

Thematik: Ursachenforschung
Förderstatus: abgeschlossen
Art der Förderung: Pilot Projekt
Institution: Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ), Abteilung Zelluläre und Molekulare Pathologie
Projektleiter: Dr. Viola Nordström
Laufzeit: 01. November 2014 - 31. Oktober 2016
Fördersumme: 39.500,00 Euro
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Projektbeschreibung

Ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Ablagerung von zerstörerischen Amyloid-Plaques im Gehirn. Bei Untersuchungen hat sich gezeigt, dass eine besondere Form von Lipiden (Fettverbindungen) einen großen Einfluss auf die Gefährlichkeit dieser Plaques sowie die Toxizität von Vorstufen der Amyloide zu haben scheint. Ihre Wirkweise soll jetzt genauer untersucht werden.

Hintergrund
Die Zellen des menschlichen Körpers werden von Lipiden umhüllt. Eine Klasse von Lipiden, die Ganglioside, werden insbesondere in Nervenzellen in großer Menge hergestellt und nehmen dort starken Einfluss auf den Zellstoffwechsel. Dabei scheinen sie die toxische Wirkung einer schädlichen Vorstufe der Amyloid-Plaques, sogenannter Amyloid-Oligomere, zu fördern.

Forschungsansatz
In Zellkulturen sollen Neuronen (=Nervenzellen) mit einer Substanz behandelt werden, die die Herstellung der Ganglioside unterdrückt. Anschließend werden den Zellen Amyloid-Oligomere zugegeben. Diese werden auch im gesunden Gehirn erzeugt, häufen sich dort jedoch nicht an, sondern werden wieder aufgelöst.

Die Gruppe um Viola Nordström untersucht, ob die Neuronen durch die Unterdrückung der Ganglioside resistenter gegen die Oligomere werden. Gleichzeitig soll auf molekularer Ebene erforscht werden, welche speziellen Einflüsse die Amyloide auf das Sterben der Nervenzellen haben. Zudem lässt sich beobachten, in welcher Weise die Amyloid-Plaques entstehen. Abschließend sollen die Ergebnisse an einem Mausmodell überprüft werden, das keine Ganglioside in von Alzheimer betroffenen Zellen bildet.

Forschungsziel
Bei diesem Projekt wird ein möglicher Entstehungsmechanismus von Alzheimer genauestens untersucht. Dadurch können grundlegend neue Erkenntnisse gewonnen werden. Dies ermöglicht die Erforschung weiterer Ansätze zur Vorbeugung und Heilung von Alzheimer.

Abschlussbericht

Was konnte Dr. Nordström herausfinden?

Das Team um Dr. Nordström hat einen neuen molekularen Mechanismus entdeckt, der zeigt, dass Ganglioside an der toxischen Wirkung der Oligomere sowie der Insulinresistenz bei Alzheimer beteiligt sind. Sie konnten beweisen, dass durch die Unterdrückung der Gangliosid-Bildung die Neurone tatsächlich resistenter gegen die giftigen Amyloid-Oligomere werden. Zudem werden die Neurone dadurch vor einer Insulinresistenz geschützt, welche im Verlauf der Alzheimer-Krankheit auftreten kann. Mit einem Mausmodell wurde deutlich, dass trotz Unterdrückung der Gangliosid-Bildung sowohl die Gedächtnisleistung als auch die Nervenzellkontakte vollständig erhalten bleiben.

Wie geht es jetzt weiter?

Die vielversprechenden Erkenntnisse aus dem Projekt von Dr. Nordström leisten einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Alzheimer-Erkrankung und eröffnen neue potentielle therapeutische Ansätze zur Bekämpfung dieser Krankheit.

Wofür wurden die Fördermittel verwendet?

12.000 Euro wurden für Personalkosten verwendet, 26.000 Euro sind in Verbrauchsmaterialien wie Antikörper, Zellkulturen, Enzyme oder Tests geflossen. Weitere 1.500 Euro haben die Reisekosten gedeckt.

Wissenschaftliche Publikationen auf Basis des Projekts

Herzer, S., Meldner, S., Rehder, K., Gröne, H.-J., Nordström, V. (2016). Lipid microdomain modification sustains neuronal viability in models of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica Communications, 4:103.

Nordström, V., Herzer, S. (2017). Modification of membrane lipids protects neurons against insulin resistance in models of Alzheimer’s disease. Neuroforum, 23 (4): A157-A166.

Hezer, S., Hagan, C., Gerichten, J., Dieterle, V., Munteanu, B., Sandhoff, R., Hopf, C., Nordström, V. (2018). Deletion of Specific Sphingolipids in Distinct Neurons Improves Spatial Memory in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Frontiers in Molecular Neuroscience, 11: Article 206.

Foto Dr. Nordström: Thomas Tratnik



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Zehn Jahre hat Christa Schneider ihre an Alzheimer erkrankte Mutter Trudie begleitet. In einem bewegenden Interview erzählt sie von ihren Erfahrungen mit der Krankheit. Ihr Fazit: vorbeugen so gut es geht und spenden für die Alzheimer-Forschung.

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