Trontinemab - Alzheimer-Antikörper der nächsten Generation

Trontinemab ist ein neuartiger monoklonaler Antikörper zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Der vom Pharmaunternehmen La Roche entwickelte Wirkstoff baut auf wissenschaftlichen Erkenntnissen zum Antikörper Gantenerumab auf, der ebenfalls von Roche entwickelt wurde.

Trontinemab richtet sich gegen Amyloid-beta, ein Protein, das sich bei Alzheimer im Gehirn ablagert und mit dem Absterben von Nervenzellen in Verbindung gebracht wird. Der Wirkstoff befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und ist noch nicht zugelassen.

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Gantenerumab wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht. In Phase-3-Studien zeigte sich jedoch kein ausreichender klinischer Nutzen, sodass die Weiterentwicklung von Gantenerumab 2022 eingestellt wurde. Die bei der Entwicklung von Gantenerumab gewonnenen Erkenntnisse bildeten die Grundlage für die Weiterentwicklung von Trontinemab, also Gantenerumab mit Brain-Shuttle.

Die Behandlung von Erkrankungen des Gehirns ist unter anderem deshalb so schwierig, weil Arzneimittel die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr begrenztem Umfang überwinden können. Diese Barriere trennt das Blut vom Zentralnervensystem und wirkt wie ein Filter: Sie lässt nur bestimmte Stoffe kontrolliert in das Gehirn hinein und wieder hinaus. Für diesen Austausch stehen spezielle Transportsysteme zur Verfügung, die therapeutische Substanzen wie Antikörper in der Regel nicht nutzen können.

Wird ein Antikörper jedoch mit einem Brain-Shuttle ausgestattet, kann er diese natürlichen Transportmechanismen gezielt nutzen. Der Wirkstoff wird dann aktiv über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn transportiert. Dadurch kann mit geringeren Wirkstoffmengen gearbeitet werden, was das Auftreten von Nebenwirkungen verringern kann.

Die bereits zugelassenen Antikörpern Leqembi (Lecanemab) und Kisunla (Donanemab) gelangen stattdessen auf passivem Weg ins Gehirn. Dieses Vorgehen hat sich in klinischen Studien als ausreichend erwiesen, um Amyloid-beta-Ablagerungen zu reduzieren, erfordert jedoch höhere Dosierungen und durch die damit verbundenen Nebenwirkungen andere Kontrollkonzepte.

Die bislang verfügbaren Daten zu Trontinemab stammen aus einer sechsmonatigen Phase-2-Studie. 

In dieser Studie zeigte sich, dass die Amyloid-beta-Ablagerungen im Gehirn nach sieben jeweils im Abstand von vier Wochen gegebenen Infusionen weitgehend entfernt waren. Trotz der vergleichsweise kurzen Behandlungsdauer verbesserte sich der Wert auf der Kognitionsskala leicht und das Ergebnis des MMST (Mini-Mental-Status-Test) wurde stabilisiert. In der Studie wurde neben dem Rückgang der Amyloid-Ablagerungen auch ein Rückgang des mit Alzheimer assoziierten, chemisch veränderten Proteins Tau beobachtet.

Häufigste Nebenwirkung waren infusionsbezogene Reaktionen, die bei etwa einem Drittel der Testpersonen auftraten, die sich jedoch gut behandeln ließen. In der hohen Dosis, die nun in den Phase-3-Studien getestet wird, kam es bei niemandem zu Hirnschwellungen und bei drei Personen (4 %) zu Mikroblutungen.

Belastbare Aussagen zum möglichen Nutzen von Trontinemab sollen die beiden laufenden Phase-3-Studien TRONTIER 1 und TRONTIER 2 liefern. In diesen Studien erhalten Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder leichter Alzheimer-Demenz über sechs Monate monatliche Infusionen (3,6 mg/kg oder Placebo). Daran schließt sich eine einjährige Erhaltungstherapie mit vierteljährlichen Infusionen an.

Darüber hinaus ist eine weitere Phase-III-Studie geplant (PrevenTRON), in der Trontinemab im präsymptomatischen Stadium untersucht werden soll, also bei Personen ohne erkennbare kogntive Einschränkungen. Erst die Ergebnisse dieser Studien können zeigen, ob sich die in frühen Studien beobachteten Effekte bestätigen und ob Trontinemab einen klinisch relevanten Nutzen hat.

Trontinemab wird derzeit noch in klinischen Studien untersucht. Die Phase-3-Studien haben im Herbst 2025 begonnen und werden voraussichtlich mehrere Jahre dauern. Erst nach Abschluss dieser Studien lässt sich beurteilen, ob der Wirkstoff wirksam und ausreichend sicher ist. Auf dieser Grundlage könnte frühestens ab 2028 ein Zulassungsantrag geprüft werden.